Mutacje w genie kodującym leptynę (LEP) zazwyczaj prowadzą do braku krążącej leptyny i do skrajnej otyłości. Opisujemy 2-letniego chłopca z otyłością o skrajnie wczesnym początku z powodu nowej homozygotycznej transwersji (c.298G . T) w LEP, prowadzącej do zmiany z kwasu asparaginowego na tyrozynę w pozycji aminokwasowej 100 (p.D100Y) oraz wysokie poziomy immunoreaktywne leptyny. Badania nad transselekcją potwierdziły, że zmutowane białko jest wydzielane, ale żadne z nich nie wiąże się z receptorem leptyny ani nie aktywuje go. Zmutowane białko nie zmniejszyło spożycia pokarmu i masy ciała u myszy ob / ob pozbawionych leptyny. Leczenie pacjenta rekombinowaną ludzką leptyną (metreleptiną) szybko znormalizowało zachowania żywieniowe i spowodowało utratę wagi. Wprowadzenie
Wrodzony niedobór leptyny jest bardzo rzadką przyczyną skrajnej otyłości o wczesnym początku.1 Po raz pierwszy opisano ją u dwóch bardzo otyłych kuzynów z komparatywnej rodziny pakistańskiej.2 Warunki obu dzieci charakteryzowały się brakiem leptyny w krążeniu. homozygotycznej mutacji ramki w LEP. Od tego czasu zgłoszono siedem dodatkowych mutacji.3-8
Leptyna typu I wytwarzana jest głównie przez adipocyty w celu zasygnalizowania stanu energetycznego organizmu i pełni funkcję sygnału sytości w podwzgórzu.9 Cechami klinicznymi wrodzonego niedoboru leptyny są wczesna skrajna otyłość, znaczna hiperfagia i hormonalna. jak również zaburzenia metaboliczne.2,3,10-12 Niektórzy pacjenci mają zmiany immunologiczne.11,13 Zastąpienie hormonu za pomocą codziennej iniekcji ludzkiej rekombinowanej metreleptyny prowadzi do szybkiego zmniejszenia się wydzielania hormonalnego, masy tkanki tłuszczowej oraz zaburzeń metabolicznych i hormonalnych.10, 12,13
Do tej pory zgłaszane przypadki wrodzonego niedoboru leptyny charakteryzowały się krążącym poziomem leptyny, które są niewykrywalne lub bardzo niskie w wyniku defektów w syntezie lub wydzielaniu leptyny.2,3,5-8 Podobnie, odpowiednia mysz ob / ob modelowi brakuje leptyny w krążeniu.9 Jednakże, nowa mutacja w mysim genie kodującym leptynę (p.V145E) została wygenerowana za pomocą mutagenezy N-etylo-N-nitrozomocznika.14 Zwierzęta dotknięte chorobą mają hiperfagię i skrajną otyłość, ale także mają oznaczono hiperleptynemię, która sugeruje, że zmutowana leptyna jest biologicznie nieaktywna.14 Nie jest jasne, czy taka wrodzona dysfunkcja leptyny może również wystąpić u ludzi. Tutaj opisujemy przypadek skrajnej otyłości o wczesnym początku z powodu nowej mutacji genu leptyny, któremu towarzyszy wytwarzanie i wydzielanie zmutowanego białka, które jest biologicznie nieaktywne.
Metody
Opis przypadku
Ryc. 1. Ryc. 1. Chłopiec z nową mutacją w genie leptyny. Panel A pokazuje krzywą wagową pacjenta w porównaniu z normalnymi percentylami dla chłopców w jego wieku, przed rozpoczęciem i po rozpoczęciu leczenia metreleptiną. Panel B to fotografia pacjenta w wieku 2 lat 6 miesięcy. Panel C pokazuje wyniki po przejściowym transfekowaniu ludzkich zarodkowych komórek nerkowych 293 (HEK293) pustym wektorem lub wektorem kodującym nie zmutowany lub D100Y leptynę. Po 48 godzinach zebrano pożywkę hodowlaną i przygotowano lizaty białkowe. Immunoreaktywność leptyny badano za pomocą analizy Western blot w lizatach komórkowych lub średnich supernatantach, przy czym .-aktyna służyła jako kontrola obciążenia. Przedstawiono wyniki jednego reprezentatywnego eksperymentu z trzech wykonanych.
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka pacjenta przed rozpoczęciem i po rozpoczęciu leczenia metreleptiną. Pacjent jest pierwszym dzieckiem dwóch zdrowych, normalnych rodziców tureckich o znanej więzi pokrewieństwa (kuzyni pierwszego stopnia). Urodził się w 40 tygodniu ciąży z prawidłową masą urodzeniową (3680 g); szybki przyrost masy ciała rozpoczął się w okresie poporodowym (ryc. 1A i 1B). Podczas prezentacji chłopiec miał 2 lata i 6 miesięcy i ważył 33,7 kg (> 99,9 percentyla, wynik z, 7,2), o wysokości 93,5 cm (69,1 percentyla, punktacja z, 0,5). Jego wskaźnik masy ciała (waga w kilogramach podzielona przez kwadrat wysokości w metrach) wynosiła 38,6 (> 99,9 percentyla, wynik z, 5,8). Rodzice zgłosili zachowanie związane z poszukiwaniem żywności (patrz Dodatek Aneks, dostępny z pełnym tekstem tego artykułu na stronie, w celu uzyskania szczegółowego opisu fenotypu), a hiperfagia została udowodniona na śniadaniu testowym ad libitum, w którym pacjent szybko skonsumował 680 kcal. Pacjent miał nawracające infekcje ucha i płuc, wymagające dwóch hospitalizacji z powodu intensywnego zapalenia płuc. Niemniej jednak liczba limfocytów T w krwi (3761 na milimetr sześcienny), stosunek subpopulacji (stosunek CD4 + -CD8 +, 1,7; zakres referencyjny, 1,0 do 2,6) oraz funkcja były prawidłowe, jak wskazano w tabelach S1 i S2 w dodatkowym dodatku
[patrz też: skierowania do sanatorium zwroty, badanie ubm, zaburzenia integracji sensorycznej test ]
Powiązane tematy z artykułem: badanie ubm skierowania do sanatorium zwroty zaburzenia integracji sensorycznej test