Kryzotynib w zmienionym ROS1 niedrobnokomórkowym raku płuca AD 5

Pacjenci są pogrupowani według partnera fuzyjnego ROS1, jak wskazano po lewej stronie. Czterech pacjentów z ujemnym wynikiem na sekwencjonowanie nowej generacji i jeden pacjent, u których nie udało się sekwencjonowania nowej generacji wskazano za pomocą szarych pasków. Jeden z czterech pacjentów z wynikiem ujemnym był dodatni pod względem przegrupowania EML4-ALK, jak wskazano. Jeden pacjent miał negatywne wyniki w sekwencjonowaniu nowej generacji i miał nietypowy wzór FISH (jak wskazuje gwiazdka). Strzałki wskazują pacjentów, którzy nadal otrzymywali kryzotynib w momencie odcięcia danych. Najczęściej spotykanym partnerem fuzyjnym ROS1, który zidentyfikowaliśmy, był gen kodujący CD74, który był obecny w 11 z 25 próbek (44%); inne geny partnerskie obejmowały SDC4 (w 4 nowotworach), EZR (w 4 nowotworach), SLC34A2 (w 3 nowotworach) i TPM3 (w guzie 1), z których wszystkie wcześniej zidentyfikowano jako partnerów fuzyjnych ROS1. Korzystając z sekwencjonowania nowej generacji, odkryliśmy również 2 nowych partnerów, LIMA1 (domena LIM i wiązanie aktyny 1) i MSN (moesin) .23,25,26 Przewidywane struktury obu nowych białek fuzyjnych ROS1 pokazano na ryc. S1 w Dodatek dodatkowy. Odpowiedzi nowotworu obserwowano niezależnie od partnera fuzyjnego ROS1 (ryc. S2 w dodatkowym dodatku). Nie było również widocznej korelacji między konkretnym przegrupowaniem ROS1 a czasem leczenia kryzotynibem (ryc. 3). Jednakże biorąc pod uwagę liczbę różnych fuzji ROS1, zależność między fuzją ROS1 a odpowiedzią na kryzotynib jest trudna do oceny na podstawie tego małego badania.
Dyskusja
Stwierdziliśmy, że kryzotynib wykazuje silną aktywność przeciwnowotworową u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z rearanżacją ROS1. Wyniki te potwierdzają ROS1 jako cel terapeutyczny w przekształconych ROS1 rakach płuc.
W badaniach przedklinicznych linie komórkowe wyrażające onkogenne fuzje ALK lub ROS1 były wysoce wrażliwe na kryzotynib.12,14,16 Podwójne zahamowanie ALK i ROS1 przez tę samą małą cząsteczkę jest prawdopodobnie spowodowane strukturalnymi podobieństwami między tymi dwoma blisko spokrewnionymi kinazami tyrozynowymi. . Trójwymiarowe struktury miejsc wiązania kryzotynibu z ALK i ROS1 są podobne (ryc. S3 w dodatku uzupełniającym) .27, 28 Większość różnic aminokwasowych między ALK i ROS1 jest konserwatywna lub nie kontaktuje się z kryzotynibem. Oczekuje się, że tylko jedna różnica, różnica między waliną a leucyną w kodonie 1180 ALK i kodonie 2010 ROS1, będzie miała wpływ na wiązanie, ponieważ większa leucyna w ROS1 rozciąga się bliżej i powoduje bardziej bezpośredni kontakt z kryzotynibem. Funkcjonalne znaczenie tej i innych różnic aminokwasowych nie zostało jeszcze zbadane.
Klinicznie, chociaż przegrupowania ALK i ROS1 definiują różne podgrupy NSCLC, istnieje kilka ważnych podobieństw między dwoma podtypami choroby. Pacjenci z NSCLC z rearanżacją ALK oraz z NSCLC z rearanżacją ROS1 mają podobne cechy kliniczno-patologiczne. Ponadto zmienione pod względem ALK i podjednostki ROS1 zmienione pod względem choroby wykazywały zarówno silną reakcję na kryzotynib, z czasem podobnym do pierwszej odpowiedzi (mediana, 7,9 tygodnia dla obu), jak i podobne odsetki odpowiedzi (odpowiednio 61% i 72%) .22 W przypadku zarówno NSCLC z rearanżacją ALK, jak i NSCLC z rearanżacją ROS1, odpowiedzi obserwowano niezależnie od konkretnego rodzaju przegrupowania.
Jedna widoczna różnica między rearanżacją ALK a rearanżacją ROS1 u pacjentów z NSCLC może polegać na trwałości odpowiedzi na kryzotynib. W kohorcie ekspansji ALK u 143 pacjentów mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 49,1 tygodnia, a mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 9,7 miesięcy.22 Natomiast mediana czasu trwania odpowiedzi w kohorcie ROS1 była dłuższa, po 17,6 miesiącach ( 75,9 tygodnia), a mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 19,2 miesiąca. To oszacowanie jest nadal wstępne, ponieważ połowa pacjentów pozostaje w obserwacji po progresji. Pozornej różnicy w skuteczności nie można przypisać różnicom w ekspozycji na lek, ponieważ średnie minimalne stężenia kryzotynibu w osoczu były podobne u pacjentów z rearanżacją ALK oraz u pacjentów z rearanżacją ROS1 (ryc. S4 w dodatku uzupełniającym).
Kilka czynników może odpowiadać dłuższym odpowiedziom obserwowanym w NSCLC z rearanżacją ROS1. Po pierwsze, kryzotynib może być silniejszym inhibitorem ROS1 niż ALK, prowadząc do bardziej skutecznego hamowania celu i bardziej trwałych odpowiedzi. Na poparcie tej hipotezy, pomiary in vitro stałej dysocjacji równowagi (Kd) przy użyciu izotermicznej kalorymetrii miareczkowania wykazały, że krizotynib wiąże się znacznie silniej z ROS1 niż z ALK, z wartościami odpowiednio 0,4 nM i 4,4 nM.13 odkrycie jest spójne z testami żywotności komórek wykazującymi, że krizotynib jest około pięć razy silniejszy od ROS1 niż wobec ALK w komórkach Ba / F3 skonstruowanych do ekspresji CD74-ROS1 lub EML4-ALK.14. Po drugie, rearanżacja ROS1 mogłaby w teorii dać więcej korzystne rokowanie niezależnie od leczenia, perha
[patrz też: ile trwają studia medyczne, dyżury aptek kluczbork, diastaza ]