Stałe symbole oznaczają homozygotyczność pod względem mutacji (X / X, widziany we wszystkich trzech córkach), a półstałe symbole oznaczają heterozygotyczność (X / Tyr, obserwowane u rodziców). Aby przetestować tę hipotezę, zsekwencjonowaliśmy gen dectin-1 u pacjenta. Wszystkie sześć egzonów genu dectin-1 oraz pobliskie regiony intronowe zostały zsekwencjonowane (patrz Tabela w Dodatku Uzupełniającym). Zidentyfikowaliśmy homozygotyczny SNP w eksonie 6, który spowodował zmianę aminokwasu 238 z tyrozyny na kodon stop (Tyr238X), prowadząc do utraty ostatnich dziewięciu aminokwasów domeny rozpoznawania węglowodanów (Figura 1A). Dodatkowe kliniczne pytania ujawniły, że jedna z dwóch sióstr pacjenta również miała nawracającą kandydozę sromowo-pochwową i obie siostry miały grzybicę paznokci. Matka pacjenta również miała przewlekłą grzybicę paznokci, podczas gdy ojciec miał jedynie przejściową grzybicę paznokci, ze stosunkowo późnym wiekiem na początku i całkowitym wyzdrowieniem. Sekwencja nukleotydowa dektyny typu dzikiego u jednego zdrowego ochotnika i zmiana nukleotydu (A . C) w eksonie 6 u dwóch osób, które były heterozygotyczne lub homozygotyczne pod względem mutacji stop, są pokazane na rysunku S3A w dodatkowym dodatku.
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka kliniczna rodziny pacjentów z mutacją dekstyny-1 Tyr238X oraz z śluzówkowo-skórną infekcją grzybiczą, grzybicą paznokci lub obu. Charakterystykę kliniczną pacjentów przedstawiono w tabeli 1. Ocena mikrobiologiczna paznokci trzech pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji dectin-1 wykazała wzrost Trichophyton rubrum. Pacjenci nie mieli znanych czynników predysponujących, takich jak cukrzyca lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności. Analiza genetyczna wykazała, że obie siostry pacjenta były homozygotyczne pod względem mutacji Tyr238X, podczas gdy rodzice byli heterozygotyczni (Figura 1B). Członkowie rodziny byli białymi osobami pochodzenia holenderskiego, według autoportretów, a rodzice nie byli spokrewnieni. Badanie struktury białka ludzkiej dektyny-1 zawierającej kodon wczesnego stopu (figura S3B w dodatkowym dodatku) ujawniło, że mostek dwusiarczkowy cysteiny pomiędzy helisą a skrętką usuniętą był nieobecny, co może mieć istotne konsekwencje funkcjonalne.
Wady immunologiczne
Rysunek 2. Rysunek 2. Wady funkcjonalne wynikające z mutacji Dectin-1. Panel A pokazuje wytwarzanie interleukiny-6 w monocytach izolowanych po stymulacji przez 4 godziny z .-glukanem – dla pięciu zdrowych osób z dektyną-1 typu dzikiego (z danymi połączonymi), dwóch pacjentów, którzy byli heterozygotyczni pod względem mutacji dektyny-1, oraz trzech pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji. Panel B pokazuje średnie wiązanie niesopsjonowanych fluorescencyjnych zabitych ciepłem Candida albicans do monocytów wyizolowanych od zdrowych osobników z dectin-1 typu dzikiego i od pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji. W obu panelach pręty T oznaczają odchylenia standardowe.
U pacjentów, którzy mieli mutację kodonu wczesnego stopu, zarówno monocyty (Figura 2A), jak i makrofagi (nie pokazane) wykazywały znaczące defekty w wytwarzaniu interleukiny-6 po stymulacji .-glukanem przez 4 godziny (P = 0,04 dla monocytów ). Podobne defekty były widoczne po stymulacji komórek zabitym ciepłem lub żywym C
[więcej w: hi kwas, peeling z kwasem salicylowym, dyżury aptek kluczbork ]
Powiązane tematy z artykułem: dyżury aptek kluczbork hi kwas peeling z kwasem salicylowym