Warianty zerowe TBX6 i wspólny allomię hipomorficzną w skoliozy wrodzonej AD 3

Jedna heterozygotyczna bzdura i cztery heterozygotyczne mutacje przesunięcia ramki TBX6 zostały zidentyfikowane wśród pacjentów z wrodzoną skoliozą w serii (Tabela 1, i Fig. Mutacja przesunięcia ramki w Pacjentce XH122 była de novo, podczas gdy status (tj. De novo lub odziedziczony) pozostałych czterech mutacji zerowych jest nieznany. W przeciwieństwie do tego nie zaobserwowaliśmy żadnych mutacji zerowych w grupie kontrolnej (5 z 161 osób z wrodzoną skoliozą vs. 0 z 166 kontroli, P = 0,03 według dokładnego testu Fischera). Te odkrycia sugerują związek mutacji zerowych TBX6 z wrodzoną skoliozą. Ponadto zidentyfikowaliśmy mutacje missense TBX6 u 7 z 161 osób z wrodzoną skoliozą w serii 1, częstość występowania wyższą niż wśród kontrolnych (3 z 166 osób) oraz wśród chińskich populacji Han w Pekinie i południowych Chinach (populacje CHB i CHS) w Projekcie 1000 genomów (1 z 197 osób) (ryc. S3 i tabele od S1 do S4 w dodatku uzupełniającym) .22 W połączonej analizie istotne było powiązanie mutacji missense TBX6 z wrodzoną skoliozą (7 z 161 osób z wrodzoną skolioza vs. 4 z 363 kontroli, P = 0,04 według dokładnego testu Fishera). Ponieważ mutacje missense mogą być dobroczynne lub nawet przynosić korzyści funkcji, nie uwzględniamy ich w dodatkowych analizach, chociaż nie możemy wykluczyć, że istnieje dla nich rola w wrodzonej skoliozie.
Haplotyp wspólnego ryzyka w Null Mutation Carriers
Okazało się, że każda osoba z wrodzoną skoliozą w serii 1, która nosi mutację TBX6, ma tylko jedną mutację zerową (tabela 1), która według wartości nominalnej sugeruje prosty dominujący sposób dziedziczenia. Jednak dominujące dziedziczenie nie jest poparte niską penetracją wrodzonej skoliozy u nosicieli delecji 16p11.2 atakującej TBX6.10-12 Dlatego postawiliśmy hipotezę, że dodatkowy modyfikator genetyczny działa wspólnie z mutacjami zerowymi TBX6, powodując wrodzoną skoliozę.
Rycina 2. Rycina 2. Rentgenogramy kręgosłupa u pacjentów ze skoliozą wrodzoną związaną z TBX6. Kręgi z wadami są oznaczone strzałkami. Numer pacjenta jest wyświetlany nad każdym radiogramem.
Aby przetestować tę hipotezę, przeanalizowaliśmy dwa rodowody z członkiem dotkniętym chorobą i nie dotkniętymi chorobą członkami, którzy mieli tę samą delsekcję 16p11.2. W rodowodzie SE1 (ryc. 1C) proband miał wrodzoną skoliozę z hemivertebrą, podczas gdy ojciec i rodzeństwo mieli tę samą delecję, ale nie mieli wrodzonej skoliozy. W rodowodzie SE2 (ryc. 1D) delecja w probandzie była odziedziczona po ojcowsku. Radiogram ujawnił klinowate zniekształcenie kręgosłupa w probandzie (ryc. 2); Wrodzona skolioza nie była obserwowana u ojca.
Tabela 2. Tabela 2. Rozkład przypadków skoliozy wrodzonej związanej z TBX6. Nie zidentyfikowaliśmy rzadkiej mutacji w TBX6, poza samą delecją, u żadnego z członków rodziny. Jednak zaobserwowaliśmy wspólny haplotyp TBX6 TCA (zdefiniowany przez allele nieinferencyjne trzech powszechnych polimorfizmów pojedynczych nukleotydów [SNPs] – rs2289292, rs3809624 i rs3809627, odpowiednio), które współreggowały z wrodzoną skoliozą w obu rodowodach (Figura 1). Dlatego też oceniliśmy 17 osób z wrodzoną skoliozą w serii 1, które miały mutacje zerowe TBX6. Wszystkie 17 osób nosił haplotyp TCA przy drugim allelu TBX6 (Tabela 1). Prawdopodobieństwo tego współistnienia wynosi P = (44%) 17, co odpowiada P <1,1 × 10-6, gdzie 44% to częstotliwość haplotypu TCA wśród Chińczyków Han w Projekcie 1000 genomów (tabela S5 w Dodatek uzupełniający) .22 Nasze obserwacje sugerują genetyczny model dziedziczenia związku TBX6 obejmujący kombinację rzadkich alleli zerowych i wspólnych w przyczynowości skoliozy wrodzonej. Ten model stanowi 17 z 161 przypadków wrodzonej skoliozy (11%) w serii (tabela 2).
Badania replikacyjne
Zrekrutowaliśmy dodatkowe 76 osób z wrodzoną skoliozą (seria 2) i zidentyfikowaliśmy 6 mutacji zerowych TBX6 (Tabela 1). Ponownie zaobserwowaliśmy haplotyp ryzyka TCA w drugim allelu u wszystkich osób z tymi mutacjami. Model dziedziczenia złożonego TBX6 odpowiada za 6 z 76 przypadków skoliozy wrodzonej (8%) w serii 2 (Tabela 2).
Ponadto zapisaliśmy 42 osoby z usunięciem 16 p11.2 (seria 3) z wielu ośrodków (Tabela S6 w Dodatku uzupełniającym). Osoby te podzielono na trzy podgrupy: osoby ze skoliozą wrodzoną (wady kręgosłupa), osoby ze skoliozą bez wad kręgosłupa oraz osoby bez skoliozy. Pozwoliło to zbadać, czy hemizygotyczny haplotyp TCA jest związany ze skoliozą wrodzoną u nosicieli delecji 16p11.2
[hasła pokrewne: ślepa próba, rzadkie choroby genetyczne spis, siatki centylowe niemowląt ]