Zmiana aminokwasu p.D100Y wynika z poprzednio nieznanej homozygotycznej transwersji (c.298G . T) w eksonie 3 LEP. Korzystając z komórek HEK293, wykazaliśmy, że zmutowany hormon jest wydzielany do pożywki do hodowli komórek w sposób podobny do wydzielania niemytynowej leptyny, co jest zgodne z pomiarami w surowicy. Poziom krążącej leptyny u naszego pacjenta mieścił się w zakresie poziomów stwierdzanych u innych dzieci z ekstremalną otyłością niezwiązanych z niedoborem leptyny.7 Wydaje się, że wydzielane ilości zmutowanej leptyny odpowiadają masie tkanki tłuszczowej pacjenta. Wyraźny kliniczny fenotyp naszego pacjenta, charakteryzujący się poszukiwaniem pożywienia, hiperfagią i skrajną otyłością, doprowadził nas do hipotezy, że zmutowana leptyna nie była funkcjonalna i dlatego nie była w stanie pośredniczyć w sygnale sytości w ośrodkowym układzie nerwowym. Istnieje kilka dowodów na poparcie tej hipotezy. Po pierwsze, podczas gdy lepkie leptyny wyraźnie prowadziły do fosforylacji Stat3 w komórkach HEK293 wykazujących nadekspresję receptora leptyny, zmutowane białko nie było w stanie wywołać tego efektu. Po drugie, zmutowane białko nie wiązało się z receptorem leptyny, podczas gdy nie zmutowany leptyna wchodził w interakcje z jego receptorem na powierzchni komórki i był internalizowany do komórek. Po trzecie, podawanie zmutowanej leptyny D100Y nie kontrolowało przyjmowania pokarmu ani masy ciała u myszy ob / ob, podczas gdy nie zmutowana leptyna wyraźnie wywierała te dobrze znane funkcje in vivo.18 Ten zestaw danych wskazuje, że mutant leptyny D100Y nie jest funkcjonalny.
Wreszcie, leczenie pacjenta metreleptą zakończyło się sukcesem, powodując szybką zmianę w zachowaniu żywieniowym i znaczną utratę wagi. Krążące poziomy leptyny stopniowo zmniejszały się podczas terapii metreleptiną, co prawdopodobnie odzwierciedlało ujemny bilans energetyczny, a także regulację w dół endogennie produkowanego hormonu na poziomie adipocytów z powodu znanej pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego. [19]
Mutacje prowadzące do hormonów biologicznie nieaktywnych są rzadkie. Zjawisko bioinaktywności zaobserwowano dla innych hormonów białkowych, takich jak kortykotropina, 20 tyreotropina, 21 i hormon wzrostu.22 W tych przykładach, podstawienia pojedynczych aminokwasów dają hormony białkowe, które wykazują immunoreaktywność, ale brak aktywności biologicznej, co ilustruje ograniczenia testów diagnostycznych opartych na testach immunologicznych. Większość przypadków niedoboru hormonów nie jest związana z bioinaktywnością, ale raczej z defektem w produkcji hormonów lub wydzielaniu hormonów. W przypadku wrodzonego niedoboru leptyny zidentyfikowano osiem mutacji wywołujących chorobę2,3,5-8, które prowadzą do nieprawidłowego fałdowania białka (np. Z powodu utrudnionego tworzenia się wewnątrzkomórkowego wiązania dwusiarczkowego), nieprawidłowego transportu wewnątrzkomórkowego lub wadliwego wydzielania.2 Niedawno zaproponowano również 23,24 nienotowane przez matrycę matrycowego rozkładu RNA po wprowadzeniu przedwczesnego kodonu stop jako mechanizmu prowadzącego do niedoboru hormonów.2
Podsumowując, u naszego pacjenta występuje wrodzony niedobór leptyny spowodowany biologicznie nieaktywną leptyną związaną z wysokim poziomem hormonów krążących. Biorąc pod uwagę nasze wyniki, krążące poziomy hormonu, które wydają się być normalne w stosunku do wskaźnika masy ciała i masy tłuszczu, nie wykluczają mutacji powodujących choroby w genie kodującym leptynę i mogą ukryć prawidłową diagnozę.
[hasła pokrewne: diastazy w moczu, kardiomiopatia takotsubo, cialis cena ]
Powiązane tematy z artykułem: cialis cena diastazy w moczu kardiomiopatia takotsubo