Homozygotyczna mutacja CARD9 w rodzinie ze skłonnością do zakażeń grzybiczych

Przewlekła kandydoza śluzówkowo-skórna może przejawiać się jako pierwotny niedobór odporności charakteryzujący się uporczywymi lub nawracającymi infekcjami błony śluzowej lub skóry z gatunkami Candida. Większość przypadków jest sporadycznych, ale opisano zarówno autosomalne dominujące dziedziczenie, jak i autosomalne recesywne dziedziczenie. Metody
Przeprowadziliśmy badania genetyczne u 36 członków dużej, pokrewnej rodziny pięciu pokoleń, w których 4 osoby cierpiały na nawracające infekcje grzybicze, a dodatkowe 3 osoby zmarły w okresie dojrzewania, 2 po inwazyjnej infekcji mózgu gatunkami candida. W badaniu wzięło udział 36 członków rodziny, a 22 pobrano próbki krwi do analizy DNA. Do zlokalizowania zmutowanego genu użyto mapowania homozygotycznego. U 4 chorych członków rodziny (pacjentów) i 18 nietkniętych członków zsekwencjonowaliśmy CARD9, gen kodujący białko 9 zawierające domenę rekrutującą kaspazy, przeprowadził fenotypowanie komórek T i przeprowadził badania czynnościowe, stosując albo leukocyty z pacjenci lub rekonstytuowany mysi model defektu genetycznego.
Wyniki
Znaleźliśmy powiązanie (wynik lod, 3,6) z przedziałem genomowym na chromosomie 9q, w tym CARD9. Wszyscy czterej pacjenci mieli homozygotyczną mutację punktową w CARD9, co skutkowało przedwczesnym kodonem terminacji (Q295X). Zdrowi członkowie rodziny mieli ekspresję białka CARD9 typu dzikiego; czworo pacjentów nie miało ekspresji typu dzikiego, co było związane z małą liczbą komórek Th17 (pomocnicze komórki T wytwarzające interleukinę-17). Badania funkcjonalne oparte na genetycznej rekonstytucji komórek mieloidalnych myszy Card9 – / – wykazały, że mutacja Q295X upośledza wrodzone przekazywanie sygnałów z receptora dikin-1 przeciwgrzybiczego.
Wnioski
Autosomalna recesywna forma podatności na przewlekłą kandydozę śluzówkowo-skórną jest związana z mutacjami homozygotycznymi w CARD9.
Wprowadzenie
Przewlekła kandydoza śluzówkowo-skórna charakteryzuje się upośledzonym klirensem zakażeń grzybiczych oraz skutkuje kolonizacją i infekcją błony śluzowej lub skóry, głównie Candida albicans.1,2 Różne stany kliniczne, takie jak zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności lub stosowanie kortykosteroidów , sprzyjają rozwojowi przewlekłej grzybicy śluzówkowo-skórnej, ale choroba może również być pierwotnym niedoborem odporności wynikającym z nieznanych defektów genetycznych.13 W przewlekłej kandydozy błony śluzowej skórnej najczęstsze zakażenia należą do C. albicans; jednak pacjenci mogą również wykazywać zwiększoną podatność na dermatofity.13 U pacjentów z przewlekłą kandydozą śluzówkowo-skórną rzadko występują ciężkie powikłania, chociaż opublikowano doniesienia o inwazyjnych zakażeniach gatunkami Candida – Cryptococcus neoformans lub Histoplasma capsulatum.4-6
Badania przeprowadzone w ciągu ośmiu lat od pierwszego sprawozdania dotyczącego pierwotnej przewlekłej kandydozy skóry i błon śluzowych7 wykazały, że jest to zespół heterogenny, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia endokrynologiczne i zapalne, w tym niedoczynność tarczycy i niewydolność kory nadnerczy.2 Większość przypadków przewlekłej kandydozy błony śluzówkowej jest sporadyczna, ale zostały opisane rodziny multipleksów z dominującym potomstwem 8-12 i recesywnym 13,14.
Nawracająca i ciężka kandydoza może odgrywać decydującą rolę w pierwotnych niedoborach odporności
[więcej w: lekarstwo z orzecha włoskiego, skierowania do sanatorium zwroty, kreatynina cena badania ]