Dla alternatywnej hipotezy przyjęto, że współczynnik odpowiedzi wynosi 30%. W kwietniu 2012 r. Uzyskano osiem odpowiedzi (spośród 14 pacjentów, które można ocenić), które przekroczyły sześć odpowiedzi wymaganych do odrzucenia hipotezy zerowej. Aby umożliwić dokładniejszą ocenę skuteczności i bezpieczeństwa kryzotynibu w tej populacji, rozszerzyła próbkę do maksymalnie 50 pacjentów. Ogólny odsetek odpowiedzi był podobny dla pierwszych 30 pacjentów, którzy zostali zapisani (67%) i dodatkowych 20 pacjentów, którzy zostali zapisani (80%). Wykorzystaliśmy analizę Kaplana-Meiera danych z czasu do zdarzenia w celu oszacowania mediany czasów zdarzeń i metody Brookmeyera-Crowleya w celu obliczenia dwustronnych 95% przedziałów ufności. Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu oprogramowania statystycznego SAS, wersja 9.2 (SAS Institute).
Wyniki
Pacjenci
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka pacjentów w punkcie wyjściowym. Od października 2010 r. Do sierpnia 2013 r. Zarejestrowaliśmy 50 pacjentów z zaawansowanym NSCLC w kohorcie ekspansji ROS1 w pierwszym badaniu klinicznym kryzotynibu. Tabela podsumowuje charakterystykę kliniczno-patologiczną wszystkich 50 pacjentów. Większość pacjentów nigdy nie paliła i miała histologiczne cechy gruczolakoraka. Większość pacjentów (86%) otrzymała co najmniej jedną wcześniejszą linię standardowej terapii zaawansowanego NSCLC (Tabela S1 w dodatkowym dodatku).
U 49 z 50 pacjentów (98%) zastosowano test FISH z rozbiciem na obecność rearanżacji ROS1. U z tych 49 pacjentów zanotowano nietypowy wzorzec ROS1 FISH (wyizolowany 5 zielony sygnał), a następnie sekwencjonowanie nowej generacji ujawniło następnie normalny, nierearanżowany ROS1. U innego pacjenta guz był dodatni zarówno w przypadku rearanżacji ROS1, jak i ALK na podstawie FISH, ale sekwencjonowanie następnej generacji ujawniło jedynie fuzję EML4-ALK i brak przegrupowania ROS1. Spośród dodatkowych 32 nowotworów ROS1-dodatnich przebadanych pod kątem przegrupowania ALK, żadne nie były pozytywne. Spośród 15 nowotworów RIS1-dodatnich pod względem FISH, które były badane pod kątem amplifikacji MET z użyciem FISH, był dodatni, przy stosunku MET do CEP7 wynoszącym 5,34, podczas gdy pozostałe 14 było ujemne. (Stosunek MET do kontroli powyżej 2,0 jest wskaźnikiem przyrostu liczby kopii.)
Skuteczność
Ryc. 1. Rola odpowiedzi guza na kryzotynib w zmienionym rearanżowanym raku płuca niedrobnokomórkowym ROS1.Panel A pokazuje najlepszą odpowiedź pacjentów leczonych kryzotynibem w kohorcie ekspansji ROS1. Słupki wskazują najlepszą procentową zmianę docelowego obciążenia nowotworem w stosunku do wartości wyjściowej. Dwóch pacjentów zmarło w ciągu 6 tygodni po otrzymaniu pierwszej dawki kryzotynibu, więc odpowiedź guza była nieznana. Gwiazdka wskazuje na obciążenie nowotworem u pacjenta, który miał nietypowy wynik fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) dla ROS1 (izolowany 5 zielony sygnał). Ponieważ następnie wykazano, że ten guz jest negatywny pod względem przegrupowania ROS1 w sekwencjonowaniu nowej generacji, wyizolowany zielony sygnał prawdopodobnie nie wskazuje na przegrupowanie ROS1. Litera A oznacza nowotwór dodatni pod względem FISH, który był negatywny pod względem rearanżacji ROS1 w sekwencjonowaniu nowej generacji, ale dodatni pod względem przegrupowania ALK w FISH i sekwencjonowania nowej generacji. Litera M oznacza nowotwór dodatni pod względem FISH, który był również dodatni pod względem amplifikacji MET w FISH (stosunek MET do CEP7, 5.34). Panel B pokazuje badania tomograficzne emisji pozytronowej uzyskane na początku badania (lewy panel) i po 7 tygodniach leczenia kryzotynibem (prawy panel) u reprezentatywnego pacjenta. Na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych, u tego pacjenta wystąpiła częściowa odpowiedź (zmniejszenie obciążenia nowotworem o 46%), które było w toku w momencie odcięcia danych. Panel C pokazuje czas odpowiedzi 36 pacjentów z częściową lub pełną odpowiedzią. Strzałki wskazują pacjentów, którzy mieli ciągłą odpowiedź w momencie odcięcia danych. Litera A wskazuje, że guz pacjenta był dodatni pod względem przegrupowania ALK.
Wśród 50 badanych pacjentów 3 pacjentów (6%) miało całkowitą odpowiedź, 33 pacjentów (66%) miało częściową odpowiedź, a 9 pacjentów (18%) miało stabilną chorobę jako najlepszą odpowiedź (Figura 1A i Tabela S2 w Dodatek dodatkowy). Ogólny wskaźnik odpowiedzi wynosił 72% (95% przedział ufności [CI], 58 do 84). Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi wyniosła 7,9 tygodni (zakres od 4,3 do 32,0) (rysunek 1B i tabela S2 w dodatkowym dodatku). W momencie wyłączenia danych 23 z 36 odpowiedzi (64%) było w toku (wykres 1C). Szacowany mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 17,6 miesiąca (95% CI, 14,5 nieosiągniętego [NR]) (Tabela S2 w Dodatku uzupełniającym).
Trzech z 50 pacjentów (6%) miało dowody na postępującą chorobę na pierwszych skanach restaging
[przypisy: skierowania do sanatorium zwroty, diastaza, kardiomiopatia takotsubo ]
Powiązane tematy z artykułem: diastaza kardiomiopatia takotsubo skierowania do sanatorium zwroty