Kryzotynib w zmienionym ROS1 niedrobnokomórkowym raku płuca

Chromosomalne rearanżacje genu kodującego receptorową kinazę tyrozynową ROS1 (ROS1) definiują wyraźną podgrupę molekularną niedrobnokomórkowych raków płuca (NSCLC), które mogą być podatne na terapeutyczne hamowanie kinazy ROS1. Krizotynib jest małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej kinazy anaplastycznego chłoniaka (ALK), ROS1 i innej receptorowej kinazy tyrozynowej protoonkogenu, MET. Metody
Do badania zakwalifikowano 50 pacjentów z zaawansowanym NSCLC, którzy wykazali pozytywne wyniki w zakresie rearanżacji ROS1 w kohorcie ekspansji pierwszego badania klinicznego kryzotynibu. Pacjenci byli leczeni kryzotynibem w standardowej doustnej dawce 250 mg dwa razy na dobę i oceniani pod kątem bezpieczeństwa, farmakokinetyki i odpowiedzi na leczenie. Partnerzy fuzyjni ROS1 zostali zidentyfikowani przy użyciu sekwencjonowania następnej generacji lub testów reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą.
Wyniki
Obiektywny wskaźnik odpowiedzi wynosił 72% (95% przedział ufności [CI], 58 do 84), z 3 kompletnymi odpowiedziami i 33 częściowymi odpowiedziami. Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 17,6 miesiąca (95% CI, 14,5 nie zostało osiągnięte). Średni czas przeżycia bez progresji choroby wynosił 19,2 miesiąca (95% CI, 14,4 nie osiągnięto), a 25 pacjentów (50%) nadal obserwowało progresję. Spośród 30 nowotworów, które zostały przetestowane, zidentyfikowaliśmy 7 partnerów ROS1: 5 znanych i 2 nowe geny partnerskie. Nie obserwowano korelacji między typem przegrupowania ROS1 a odpowiedzią kliniczną na kryzotynib. Profil bezpieczeństwa kryzotynibu był podobny do obserwowanego u pacjentów z NSCLC z rearanżacją ALK.
Wnioski
W badaniu tym kryzotynib wykazywał znaczną aktywność przeciwnowotworową u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z rearanżacją ROS1. Przegrupowanie ROS1 definiuje drugą podgrupę molekularną NSCLC, dla której kryzotynib jest wysoce aktywny. (Finansowane przez firmę Pfizer i inne, numer ClinicalTrials.gov, NCT00585195.)
Wprowadzenie
Onkogeny ROS1 kodują sierocą receptorową kinazę tyrozynową związaną z anaplastyczną kinazą chłoniaka (ALK), wraz z członkami rodziny insulin-receptor.1 Najpierw odkryto jako produkt onkogenu wirusa guza RNA wirusa ptasiego, 2-4 ROS1 (ROS1 proto receptor kinazy tyrozynowej-jonogenu) jest aktywowany przez przegrupowanie chromosomalne w różnych ludzkich rakach, w tym niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC), raku dróg żółciowych, raku żołądka, raku jajnika i glejaku wielopostaciowym. 5-9 Przegrupowanie prowadzi do fuzji część ROS1, która obejmuje całą domenę kinazy tyrozynowej z z 12 różnych białek partnerskich.10 Powstałe kinazy fuzyjne ROS1 są konstytutywnie aktywowane i transformują komórki napędowe. To, czy różne kinazy fuzyjne ROS1 mogą mieć różne właściwości onkogenne, jest nieznane.
Przegrupowania ROS1 występują u około 1% pacjentów z NSCLC.11 Z około 1,5 miliona nowych przypadków NDRP na świecie każdego roku około 15 000 może być powodowanych przez onkogenne fuzje ROS1. Podobnie jak w przypadku rearanżacji ALK, zmiany rearanżacji ROS1 są częściej spotykane u pacjentów, którzy nigdy nie palili tytoniu, lub których palono w przeszłości, a którzy mają cechy histologiczne gruczolakoraka.11,12 Jednak na poziomie genetycznym przegrupowania ALK i ROS1 rzadko występują w ten sam guz, przy czym każdy definiuje unikalną podgrupę molekularną NSCLC.11
Kilka linii dowodów sugeruje, że ROS1 może reprezentować inny cel terapeutyczny dla inhibitora ALK, kryzotynibu (Xalkori, Pfizer). Po pierwsze, domeny kinazy ALK i ROS1 mają 77% identyczności aminokwasów w obrębie miejsc wiążących ATP. Krizotynib wiąże się z wysokim powinowactwem zarówno do ALK, jak i do ROS1, co jest zgodne z tą homologią.13 Po drugie, w testach opartych na komórkach do hamowania autofosforylacji różnych celów kinazy, zarówno ALK, jak i ROS1 są wrażliwe na kryzotynib, z połową maksymalnego poziomu hamującego. stężenie od 40 do 60 nM.14 Po trzecie, w liniach komórkowych wyrażających fuzje ROS1, kryzotynib silnie hamuje przekazywanie sygnałów ROS1 i żywotność komórek.12,15,16 Wreszcie, opisy przypadków opisały wyraźne odpowiedzi na kryzotynib u pacjentów z NSCLC z rearanżacją ROS1.12 , 17 Tutaj przedstawiamy skuteczność i bezpieczeństwo kryzotynibu u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z rearanżacją ROS1.
Metody
Pacjenci
Uznani chorzy mieli potwierdzoną histologicznie, zaawansowaną NSCLC z rearanżacją ROS1. U 49 z 50 pacjentów (98%) zidentyfikowaliśmy przegrupowanie ROS1 przy użyciu hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ z rozbijaniem (FISH) .12,17 U pozostałego pacjenta zidentyfikowaliśmy przegrupowanie ROS1 przy użyciu łańcuchów odwrotnej transkryptazy-polimerazy. test reakcji (RT-PCR). Zastosowaliśmy wyniki FISH, które zostały uzyskane w większości witryn uczestniczących. Wszyscy pacjenci z pozytywnym wynikiem na FISH mieli więcej niż 15% sygnałów podziału
[podobne: kardiomiopatia takotsubo, poradnia psychologiczna kielce, cialis cena ]