Warianty zerowe TBX6 i wspólny allomię hipomorficzną w skoliozy wrodzonej AD 5

Wszystkie 23 osoby z wrodzonym skoliozą związaną z TBX6 miały jedną lub więcej kserokręgów (tab. i ryc. 2). Liczba kręgów była istotnie wyższa u osób ze skoliozą wrodzoną związaną z TBX6 niż u osób z wrodzoną skoliozą, ale bez widocznej mutacji TBX6 (P <0,001) (Tabela S8 w Dodatku Uzupełniającym). Dyskusja
Genetyczne podłoże ryzyka skoliozy wrodzonej jest słabo poznane. Sugerowano udział Tbx6 w wadach kręgosłupa u myszy. 45,3333 Jednak w poprzednim badaniu z udziałem 50 osób z wrodzonymi wadami kręgosłupa nie wykryto mutacji TBX6, 5 i tylko słabe powiązanie między powszechnymi SNP w TBX6 a wrodzoną skoliozą w Chińską populację Han odnotowano wcześniej26. Nasze dane pokazują, że mutacje zerowe TBX6 są związane z sporadyczną skoliozą wrodzoną iw połączeniu z haplotypem TBX6 TCA, te mutacje stanowiły 8 do 11% przypadków wrodzonych skrzywień skoliozy w populacji badanej z zaburzenie (tabela 2). Mutacje zerowe TBX6 i warianty niekodujące przyczyniają się zatem w istotny sposób do złożonej cechy sporadycznej skoliozy wrodzonej.
Zasadniczo mechanizm molekularny ludzkich zaburzeń mendlowskich związanych z delecjami genów heterozygotycznych lub mutacjami zerowymi to haploinsuficiency, w których połowa dawki genowej nie jest wystarczająca do prawidłowego funkcjonowania.34,35 Natomiast efekt zmniejszonej dawki TBX6 w wrodzonej skoliozie jest złożony . Stwierdziliśmy, że dodatkowy hypomorficzny allel TBX6 jest niezbędny do spowodowania dalszego zmniejszenia dawki ekspresji genowej poza haploinsuficiency dla penetracji wrodzonego fenotypu skoliozy (Figura 3B).
Precedens dla mechanizmu dziedziczenia związku zapewniono w niedawno przeprowadzonych badaniach nad małopłytkowością ludzką z nieobecnymi promieniami (TAR) związanymi z genem RBM8A w 1q21.1.36 Dziedziczenie związku TBX6 w wrodzonej skoliozie, jak u RBM8A w TAR i analogicznie do cecha recesywna, wymaga dwóch zmutowanych alleli w genetycznym locus dla manifestacji cechy. Model ten może również odnosić się do fenotypowej zmienności i penetracji określonych endofenotypów przejawiających się w innych zaburzeniach genomicznych, które są związane z wielkoskalowymi wariantami liczby kopii.37-39
Fenotypy sporadycznej skoliozy wrodzonej mogą się znacznie różnić. Jednak 23 osoby, u których stwierdzono skoliozę wrodzoną związaną z TBX6, były fenotypowo zgodne ze sobą, mając jedną lub więcej kserokręgów. Heterozygotyczna mutacja typu stop-loss TBX6 (p. * 437Cext * 81) została opisana w rodowodzie z dominująco dziedziczną dysfunkcją spondylocostum, specyficzną grupą nieprawidłowości kręgowych charakteryzującą się wieloma wadami segmentacji kręgów, nieprawidłowąlinią żeber (choć często z symetryczna klatka piersiowa) i nieprofesjonalna skolioza.4041 Badania funkcjonalne wykazały, że mutacja ta spowodowała częściową redukcję zdolności TBX6 do aktywacji transkrypcji.41 Następnie przeanalizowaliśmy ten wcześniej zgłoszony rodowód i odkryliśmy, że ta mutacja typu stop-loss TBX6 była zlokalizowana w obrębie haplotyp ryzyka TCA. Łączna redukcja ekspresji TBX6 i aktywacji transkrypcji może więc odpowiadać za dysostozę spondylocostalną w tej rodzinie. Alternatywnie, 81 aminokwasów dodanych do C-końca może wpływać na zdolność TBX6 do oddziaływania z innymi białkami, które są krytyczne w tworzeniu kręgów, takimi jak MESP2 i RIPPLY2.42,43.
Czynniki środowiskowe mogą również przyczyniać się do różnorodności fenotypów wrodzonej skoliozy związanej z TBX6. Zarodki myszy są podatne na niedotlenienie ciążowe, a procesy rozwojowe, takie jak somitogeneza, są dotknięte niedotlenieniem komórkowym.4,44 Ponadto interakcje gen-środowisko mogą wpływać na penetrację fenotypów kręgowych w embrionach myszy, które są genetycznie predysponowane do wad kręgowych. Podobne mechanizmy mogą wpływać na fenotypy osób z wariantami i delecjami TBX6.4
Nasze dane sugerują, że mutacje TBX6 są częstą genetyczną przyczyną wrodzonej skoliozy w populacjach, z których pobraliśmy nasze próbki. Nasze odkrycie, że dziedziczenie złożone rzadkiej mutacji TBX6 i wspólnego haplotypu ryzyka powoduje wrodzoną skoliozę, umożliwi diagnostykę molekularną zaburzenia i poradnictwo genetyczne dla niektórych osób, które mają lub są zagrożone wrodzoną skoliozą.
[więcej w: skierowania do sanatorium zwroty, ile trwają studia, specjalizacje lekarskie wykaz ]